Eficácia e segurança de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical alogênicas normóxicas administradas como tratamento adjuvante em pacientes com COVID grave

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12520 (2023) Citar este artigo

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A resposta inflamatória na COVID-19 contribui muito para a gravidade da doença. As células-tronco mesenquimais (MSCs) têm o potencial de aliviar a inflamação e reduzir a mortalidade e o tempo de internação em pacientes com COVID-19. Nós investigamos a segurança e eficácia das CTMs do cordão umbilical normóxico-alogênico (NA-UC) como tratamento adjuvante em pacientes graves com COVID-19. Um ensaio duplo-cego, multicêntrico, randomizado e controlado por placebo envolvendo pacientes graves com COVID-19 foi realizado de janeiro a junho de 2021 em três grandes hospitais em Java, na Indonésia. Os participantes elegíveis (n = 42) foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos (1:1), nomeadamente os grupos de intervenção (n = 21) e de controle (n = 21). A dose de UC-MSCs foi de 1 × 106/kg de peso corporal nos dias D0, D3 e D6. O desfecho primário foi o tempo de internação. Enquanto isso, os desfechos secundários foram progressão radiográfica (escore Brixia), parâmetros respiratórios e de oxigenação e marcadores inflamatórios, além do perfil de segurança das NA-UC-MSCs. A administração de NA-UC-MSCs não afetou o tempo de internação hospitalar de pacientes graves com COVID-19, nem melhorou o escore Brixia ou a escala de dispneia mMRC melhor do que o placebo. No entanto, as NA-UC-MSCs levaram a uma melhor recuperação no índice de oxigenação (120,80 ± 72,70 basal vs. 309,63 ± 319,30 D + 22, p = 0,038) e saturação de oxigênio (97,24 ± 4,10% vs. 96,19 ± 3,75% no placebo, p = 0,028). Além disso, em comparação com o grupo placebo, o grupo de tratamento teve um aumento significativamente menor no nível de PCT no D+22 (1,43 vs. 12,76, p = 0,011). Nenhum efeito adverso, inclusive grave, foi registrado até D+91. A terapia com NA-UC-MSCs é um complemento muito seguro para pacientes com COVID-19. Melhora o perfil de oxigenação e tem potencial para suprimir a inflamação.

O surgimento da pandemia da doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) destacou a necessidade de desenvolvimento e validação simplificados de medicamentos dentro de um prazo condensado1,2. Embora a maioria dos pacientes com COVID-19 não necessite de hospitalização, o surto frequente de casos graves e a introdução de novas variantes comprometem a disponibilidade de camas hospitalares e podem agravar a mortalidade. Esses pacientes frequentemente apresentam síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que acaba evoluindo para falência de múltiplos órgãos3. Este último pode ser desencadeado pela fixação do vírus SARS-CoV-2 nos receptores de órgãos-alvo e também por uma resposta à tempestade de citocinas4,5.

A gravidade da doença não é determinada pela carga viral do SARS-CoV-2, mas sim pela resposta inflamatória, que pode ser quantificada em amostras de plasma6,7. As citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias anormalmente elevadas em pacientes graves com COVID-19, apelidadas de “tempestade de citocinas”, sugeriram que esses pacientes têm um sistema imunológico disfuncional7,8. Estes compreendem, mas não estão limitados a, VEGF, TNF-α, SCF, LIF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-17A, IL-18 , IL-1β e IFN-γ9. A tempestade de citocinas leva subsequentemente à síndrome de liberação de citocinas (SRC), que, juntamente com a liberação de quimiocinas, forma a base para a falência de múltiplos órgãos4,10.

Como não foi demonstrado que nenhum medicamento aprovado reduza a carga viral, toda a terapia na COVID-19 é direcionada para melhorar os sintomas e a resposta imunológica11,12,13. Conseqüentemente, a descoberta e a investigação de vários compostos e produtos biológicos (por exemplo, células) foram realizadas, em parte impulsionadas pela confusão e pelo desespero contínuos. As células-tronco mesenquimais (CTMs), em particular, são um produto biológico com potentes propriedades angiogenéticas, antiapoptóticas, anti-inflamatórias e imunomoduladoras, todas benéficas para a recuperação de pacientes com COVID-1914,15. Vários ensaios clínicos descobriram que a terapia com CTM reduziu a mortalidade e promoveu a recuperação na COVID-19 grave, uma descoberta reforçada por uma meta-análise recente16,17. Por exemplo, um ensaio indonésio descobriu que os níveis de IL-6, uma citocina pró-inflamatória, e de ferritina diminuíram em pacientes administrados com MSCs14. Em outro estudo, a relação PaO2/FiO2 e o perfil radiológico em pacientes graves com COVID-19 melhoraram drasticamente após a terapia com CTMs do cordão umbilical (CU)15.